凜冬將至，伴隨著疫情，人類面臨著前所未有的病毒攻勢(shì)，而我們不能只是被動(dòng)的防御?；蛟S生物的問題終究還是要交給生物技術(shù)來解決。
合成生物學(xué)作為生物技術(shù)頂端一顆璀璨的明珠，可以用來改造生命，構(gòu)建生命，那么在疫情當(dāng)下，它能否成為“冬天里的一把火”？給我們帶來希望？
答案是肯定的，合成生物學(xué)技術(shù)已經(jīng)被用做疫苗開發(fā)、診斷和治療?？茖W(xué)家已經(jīng)可以人工合成新冠病毒用來開展疫苗研發(fā)和病毒突變檢測(cè)研究。去年mRNA疫苗迅速的獲批上市，也有合成生物學(xué)的功勞。
除了應(yīng)對(duì)疫情，其實(shí)合成生物學(xué)的能力遠(yuǎn)不止于此，在未來，能源、材料以及醫(yī)藥健康等眾多領(lǐng)域，合成生物學(xué)技術(shù)會(huì)不斷發(fā)揮其威力，讓我們意識(shí)到其亮眼的存在。
本文將重點(diǎn)介紹三個(gè)方面問題：
1、合成生物學(xué)是干什么的？為什么火了？
2、有哪些玩家？這些玩家在做什么？
3、從“火了起來”到“越來越有用”的思辨
一、合成生物學(xué)一個(gè)高大上的存在
合成生物學(xué)可以應(yīng)用于非常廣泛的領(lǐng)域，除了疫苗以外，還有：化學(xué)品（例如塑料、尼龍等基礎(chǔ)材料的原料）、能源（例如燃油）、食品飲料（例如植物肉）、消費(fèi)品（例如膠原蛋白）、農(nóng)業(yè)用品（例如肥料、殺蟲劑）、醫(yī)療保健（例如制藥、疫苗）。這也只是冰山一角，有點(diǎn)夸張的說法是，生物合成萬物。
合成生物學(xué)的特點(diǎn)是“構(gòu)建新的生命體”或“改造現(xiàn)有生物系統(tǒng)”。她是一門新興的交叉學(xué)科，基于標(biāo)準(zhǔn)化的基因元件以及通用化的模型來定量可控的創(chuàng)建或者改造生命體系，涵蓋了生物學(xué)、信息學(xué)和工程學(xué)等多個(gè)學(xué)科的理念。
合成生物學(xué)為什么火了起來，大概得益于以下幾個(gè)方面：
（1）技術(shù)賦能
生物技術(shù)的發(fā)展為合成生物學(xué)提供了研究基礎(chǔ)：第二代基因測(cè)序技術(shù)推廣后，測(cè)序成本以超摩爾定律速度下降；DNA、RNA等基因合成技術(shù)不斷優(yōu)化，基因合成成本持續(xù)降低；以CRISPR為代表的第三代基因編輯技術(shù)成熟后，基因剪輯的工具進(jìn)一步優(yōu)化。
DNA讀寫成本大幅下降
（2）需求牽引
短期來看，對(duì)高性價(jià)比的需求將促進(jìn)合成生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)落地。在醫(yī)藥、材料、食品和化工等領(lǐng)域，傳統(tǒng)化學(xué)合成或生物技術(shù)手段遇到越來越多的技術(shù)瓶頸，面臨成本日益高企的難題。合成生物學(xué)技術(shù)可以提升研發(fā)效率，降低研發(fā)成本，使新產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)獲得比較好的性價(jià)比。
新藥研發(fā)效率下降，需要新的技術(shù)手段來突破瓶頸
長(zhǎng)期來看，碳中和以及經(jīng)濟(jì)可持續(xù)發(fā)展的需求需要合成生物學(xué)技術(shù)的支撐。OECD預(yù)測(cè)，到2030年將有35%的產(chǎn)品將通過生物技術(shù)制造。利用合成生物技術(shù)進(jìn)行生物合成可以減少一次能源和資源的利用，破解糧食、人口、能源和氣候等面臨的難題，從根本上改變?nèi)祟惖纳a(chǎn)與生活方式，加快碳中和的腳步并實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)可持續(xù)發(fā)展。
（3）疫情催化
在新冠疫情爆發(fā)之后不到一年的時(shí)間內(nèi)，美國mRNA疫苗通過臨床試驗(yàn)，并緊急獲批上市。合成生物技術(shù)領(lǐng)域的知名公司，Ginkgo Bioworks，獲得11億美元貸款，用于擴(kuò)增應(yīng)對(duì)新冠疫苗和檢測(cè)能力的設(shè)施，像這類合成生物學(xué)技術(shù)公司能夠利用他們的平臺(tái)迅速轉(zhuǎn)向應(yīng)對(duì)疫情的產(chǎn)品和服務(wù)，表現(xiàn)出平臺(tái)的敏捷和靈活性。
新冠疫情使得社會(huì)各界達(dá)成共識(shí)，生物科技能夠提供未來的醫(yī)療產(chǎn)品和服務(wù)，能夠提供可持續(xù)發(fā)展能力，加大對(duì)生物技術(shù)研發(fā)基礎(chǔ)設(shè)施等方面的投資是必要的。
（4）資本助力
合成生物學(xué)媒體Synbiobeta最近發(fā)表的《2021年第二季度合成生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)投資報(bào)告》顯示，合成生物學(xué)投資在2021年上半年依然保持了非常高的態(tài)勢(shì)，2021年已經(jīng)絕對(duì)會(huì)成為合成生物學(xué)有史以來最好的投資年份。
2021年將會(huì)成為合成生物學(xué)有史以來最好的投資年份
2021年第一季度合成生物技術(shù)領(lǐng)域的投資額達(dá)到了創(chuàng)紀(jì)錄的47億美元，第二季度投資熱度依舊維持在非常高的位置，投資金額接近42億美元。
健康和醫(yī)學(xué)方向是投資熱度最高的領(lǐng)域
從投資領(lǐng)域來看，健康和醫(yī)學(xué)方向以11筆交易，總額14億美元的投資領(lǐng)先于其他行業(yè)；其次是食品、能源和農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域。
二、合成生物學(xué)領(lǐng)域業(yè)態(tài)豐富百花齊放
根據(jù)合成生物學(xué)相關(guān)企業(yè)業(yè)務(wù)性質(zhì)，可以將企業(yè)大致分為兩類，分別是處于樹圖“樹根部”的合成生物基礎(chǔ)業(yè)務(wù)企業(yè)，主要包括DNA/RNA合成企業(yè)、軟件企業(yè)和設(shè)計(jì)與自動(dòng)化平臺(tái)企業(yè)；處于樹圖“樹枝部”的以合成生物學(xué)為基礎(chǔ)，研發(fā)和生產(chǎn)不同產(chǎn)品的企業(yè)，主要涉及食品飲料行業(yè)、消費(fèi)品行業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)療健康、工業(yè)和能源等領(lǐng)域。
合成生物學(xué)初創(chuàng)公司業(yè)務(wù)分布情況
從產(chǎn)業(yè)鏈上下游角度來劃分，上游為DNA測(cè)序與合成企業(yè)，中游為菌株開發(fā)等平臺(tái)型企業(yè)，下游為產(chǎn)品生產(chǎn)等產(chǎn)業(yè)型企業(yè)。從從事業(yè)務(wù)類型角度劃分，我們把合成生物學(xué)企業(yè)大致劃分為平臺(tái)型企業(yè)和產(chǎn)業(yè)型企業(yè)兩類。
合成生物學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)鏈大致分布情況
平臺(tái)型企業(yè)的產(chǎn)品主要是菌株等生物合成所必須的生產(chǎn)資料，核心能力主要包括元件庫和菌種庫的積累以及加載信息、工程技術(shù)的高效率研發(fā)平臺(tái)。
產(chǎn)業(yè)型企業(yè)的產(chǎn)品依據(jù)其所處領(lǐng)域的不同而不同，核心能力除了主營產(chǎn)品范圍內(nèi)的菌種和基因等數(shù)據(jù)庫以外，還包括產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)和經(jīng)營能力。
當(dāng)然平臺(tái)型和產(chǎn)業(yè)型企業(yè)劃分也不是絕對(duì)的，也有平臺(tái)+產(chǎn)業(yè)復(fù)合型業(yè)務(wù)的企業(yè)，在創(chuàng)業(yè)初期，平臺(tái)+產(chǎn)業(yè)型企業(yè)具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，彌補(bǔ)了平臺(tái)型企業(yè)初期認(rèn)可度不高、營收增長(zhǎng)慢的劣勢(shì)，利用產(chǎn)業(yè)落地帶來高增長(zhǎng)和行業(yè)認(rèn)可度；然后再反哺平臺(tái)的搭建，隨著平臺(tái)能力的積累，不斷構(gòu)建起競(jìng)爭(zhēng)壁壘，因此這種有平臺(tái)思維，做好了平臺(tái)搭建的雛形，并不斷積累的合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)企業(yè)，可以很好的利用平臺(tái)和產(chǎn)業(yè)雙輪驅(qū)動(dòng)，支撐企業(yè)發(fā)展和競(jìng)爭(zhēng)力的不斷提升。
以下就部分企業(yè)舉例說明：
（1）Amyris–全球首家合成生物學(xué)上市企業(yè)
Amyris由加州大學(xué)教授Jay Keasling教授于2013年創(chuàng)立，創(chuàng)立之初由比爾和梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)資助，目的是利用合成生物學(xué)方法生產(chǎn)青蒿素，其生產(chǎn)工藝已經(jīng)授權(quán)給賽諾菲。但由于青蒿素合成過程復(fù)雜，成本仍然偏高，目前只是作為傳統(tǒng)提取方式的一種補(bǔ)充，還無法完全取代傳統(tǒng)提取法。
Amyris于2010年9月在納斯達(dá)克IPO，上市前，曾將其主營業(yè)務(wù)定位在利用合成生物學(xué)方法生物合成燃料乙醇和生物柴油等能源項(xiàng)目，后來由于成本居高不下，以及國際油價(jià)大幅降低，導(dǎo)致其產(chǎn)線競(jìng)爭(zhēng)力不足，未能如期擴(kuò)產(chǎn)。這也是Amyris在其上市后股價(jià)短暫沖高之后又大幅回落的原因。
劃重點(diǎn)，選品很重要。
（2）Zymergen–合成生物學(xué)自動(dòng)化平臺(tái)獨(dú)角獸
Zymergen公司由Joshua Hoffman于2013年創(chuàng)立，主營業(yè)務(wù)為利用機(jī)器學(xué)習(xí)，大數(shù)據(jù)和人工智能等技術(shù)手段，與產(chǎn)業(yè)界合作，開發(fā)從農(nóng)業(yè)到電子產(chǎn)品，從消費(fèi)者保健到制藥等行業(yè)的材料和產(chǎn)品。
Zymergen于2021年4月在納斯達(dá)克IPO，上市首日市值約36億美元。然而，僅僅四個(gè)月后，Zymergen公司就發(fā)布了一條驚人的消息，承認(rèn)主打產(chǎn)品光學(xué)膜存在“技術(shù)問題”，推出時(shí)間被延遲了（上市前曾表示，它的第一個(gè)產(chǎn)品，用于可折疊LED屏幕的光學(xué)薄膜，正在進(jìn)行資格認(rèn)證，將會(huì)在2021年下半年給公司帶來收入）。另外，公司的首席執(zhí)行官霍夫曼出局，基因組測(cè)序巨頭Illumina的前首席執(zhí)行官杰伊代替霍夫曼接任了臨時(shí)首席執(zhí)行官一職。Zymergen公司的股票在報(bào)告公布的當(dāng)天下跌了69%，市場(chǎng)價(jià)值損失了近25億美元。
近日，Zymergen公布了第三季度報(bào)告，凈虧損為9820萬美元，公司表示將專注于其認(rèn)為可提供明確商業(yè)機(jī)會(huì)的少數(shù)項(xiàng)目，一些市場(chǎng)空間小、落地進(jìn)展慢以及成本不經(jīng)濟(jì)的項(xiàng)目將被終止，而且將進(jìn)行大規(guī)模裁員。該公司目前市值11億美元左右，相對(duì)應(yīng)的其歷年來的融資總額約為13.5億美元。
再次劃重點(diǎn)，選品很重要。
（3）凱賽生物–國內(nèi)合成生物學(xué)概念第一股
凱賽生物主營產(chǎn)品為生物法長(zhǎng)鏈二元酸系列產(chǎn)品、生物基戊二胺和生物基聚酰胺，可用于化工合成、紡織和工程材料等領(lǐng)域。
凱賽生物于2020年8月登錄科創(chuàng)版，募集資金總額55.61億元，目前市值約625億。2020年?duì)I業(yè)收入超過14億，利潤接近6億元。
凱賽是合成生物學(xué)實(shí)用主義學(xué)派的典型企業(yè)，以技術(shù)為驅(qū)動(dòng)，結(jié)合自身的供應(yīng)鏈管理能力和市場(chǎng)能力，逐漸發(fā)展成為行業(yè)內(nèi)的國際龍頭企業(yè)。
（4）藍(lán)晶微生物–國內(nèi)合成生物學(xué)領(lǐng)域明星創(chuàng)業(yè)公司
藍(lán)晶微生物以合成生物學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ)，搭建了整合合成生物技術(shù)、數(shù)據(jù)科學(xué)和機(jī)械自動(dòng)化的數(shù)字原生研發(fā)平臺(tái)，通過基因元件庫、菌種庫，以及一整套基因編輯工具，能夠靈活研發(fā)多個(gè)產(chǎn)品管線，可以有效降低生物制造產(chǎn)品成本。目前可供貨/技術(shù)交付的產(chǎn)品主要是PHA（一種可生物降解高分子材料）。
截至2021年8月，藍(lán)晶微生物先后完成了總額近7億人民幣的融資，將主要用于PHA生產(chǎn)線的建設(shè)，這將大大加快公司首個(gè)產(chǎn)品管線的落地。
合生基因主營業(yè)務(wù)為利用合成生物學(xué)技術(shù)，開發(fā)溶瘤病毒抗癌藥，包括針對(duì)肝癌，胃癌，胰腺癌等實(shí)體瘤種。
合生基因推出的產(chǎn)品管線主要針對(duì)中晚期肝癌，胃癌，胰腺癌等中國及亞太地區(qū)高發(fā)的實(shí)體瘤種。與200余家臨床科室及課題組和100余家三甲醫(yī)院開展緊密合作。
目前公司已推出智能靶向原發(fā)性肝癌（HCC）的溶瘤病毒藥物，SynOV1.1，大幅度提高肝癌靶向性、治療效果和安全性。2020年11月，合生基因宣布其基于國內(nèi)原創(chuàng)的合成生物技術(shù)開發(fā)的首款基因治療產(chǎn)品SynOV1.1獲得美國FDA臨床試驗(yàn)許可，用于治療包括中晚期肝癌在內(nèi)的甲胎蛋白（AFP）陽性實(shí)體瘤。
（6）天津工微、成都薇合–學(xué)者創(chuàng)業(yè)的典型企業(yè)
天津工微成立于2019年，以合成生物學(xué)為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)酶和改造酶，用于藥物以及高價(jià)值大分子化合物的開發(fā)。已經(jīng)與合作伙伴展開合作，完成格列吡嗪和阿西莫司的工業(yè)化生產(chǎn)。
成都薇合成立于2018年，利用合成生物技術(shù)改造酵母和細(xì)菌，構(gòu)建功能性生產(chǎn)菌株，進(jìn)行高價(jià)值中藥活性成分的生物合成。通過建立“合成生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)”實(shí)現(xiàn)多種植物來源天然產(chǎn)物的高效生產(chǎn)和優(yōu)化，來實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化生產(chǎn)。
目前以北京、天津、上海和深圳各大研究院所和高校為依托，學(xué)者創(chuàng)業(yè)正在蓬勃興起，未來會(huì)有更多的科技成果轉(zhuǎn)化到產(chǎn)業(yè)應(yīng)用。
三、理性設(shè)計(jì)VS實(shí)用主義、生物合成VS化學(xué)合成，以及風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避
（1）理性設(shè)計(jì)VS實(shí)用主義
目前合成生物學(xué)領(lǐng)域大致有兩大學(xué)派，分別是實(shí)用主義學(xué)派和理性設(shè)計(jì)學(xué)派。實(shí)用主義學(xué)派以凱斯林（Jay D. Keasling）為代表，旨在對(duì)微生物的代謝系統(tǒng)進(jìn)行改造，讓微生物產(chǎn)出原來不能生產(chǎn)的東西。而理性設(shè)計(jì)學(xué)派是從理性設(shè)計(jì)的角度出發(fā)來重新搭建生物，即用可預(yù)測(cè)的方法來從下到上的構(gòu)建一種生物。
理性設(shè)計(jì)學(xué)派認(rèn)為凱斯林實(shí)用主義學(xué)派的定向進(jìn)化路線，只是酶工程、代謝工程和微生物工程方面的工作，并不是傳統(tǒng)意義上的合成生物學(xué)；而合成生物學(xué)強(qiáng)調(diào)基于理性設(shè)計(jì)來可預(yù)測(cè)的構(gòu)建生命。
實(shí)用主義路線與理性設(shè)計(jì)路線的對(duì)比
有專家認(rèn)為，中國的合成生物學(xué)對(duì)基礎(chǔ)研究認(rèn)識(shí)不夠，未來更偏向理性設(shè)計(jì)的合成生物學(xué)研究將逐漸加強(qiáng)，這也是國家支持該領(lǐng)域研發(fā)機(jī)構(gòu)建立的原因，比如深圳先進(jìn)院。
另外，目前產(chǎn)業(yè)界大多在走實(shí)用主義路線，如果能有意識(shí)地往理性設(shè)計(jì)的路線上發(fā)展，隨著積累，未來可能會(huì)建立起較大的優(yōu)勢(shì)壁壘。
從投資熱度也可以看出，實(shí)用主義路線有著絕對(duì)的融資優(yōu)勢(shì)，即合成生物學(xué)應(yīng)用層面的，如醫(yī)學(xué)、食品和化學(xué)品等領(lǐng)域企業(yè)。平臺(tái)型企業(yè)排名第二，但融資額不到應(yīng)用型企業(yè)的1/3。
應(yīng)用層面的投資熱度明顯高于其他層面
（2）生物合成與化學(xué)合成
化學(xué)合成技術(shù)經(jīng)歷了上百年的發(fā)展，已經(jīng)非常成熟和完善，但是對(duì)于具有過于復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，化學(xué)合成有時(shí)也顯得力不從心。合成路線長(zhǎng)、反應(yīng)步驟多、導(dǎo)致總產(chǎn)率低，反應(yīng)條件苛刻危險(xiǎn)，產(chǎn)生大量難以處理的有毒有害副產(chǎn)物，都可能使得某些產(chǎn)物的化學(xué)合成變得不可能或者不經(jīng)濟(jì)。
在這種情況下，生物合成則顯示出了其優(yōu)勢(shì)，所有的合成路線已經(jīng)在DNA層面被設(shè)計(jì)好，微生物、細(xì)胞系就如同高超的合成技術(shù)員一樣，精確地完成每一步反應(yīng)最終得到目標(biāo)產(chǎn)物。生物合成所使用的原料來自氨基酸、糖類和油脂等生物界易得原料，在生產(chǎn)過程中不涉及有毒物質(zhì)。另外反應(yīng)條件不涉及高溫高壓等苛刻危險(xiǎn)的環(huán)境。因此，通過合成生物技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)的生物合成過程整個(gè)過相對(duì)高效、環(huán)保和安全。
但是，當(dāng)然，這也是理想狀態(tài)下的美好情景，當(dāng)前生物合成最大的問題就是可控性較差。生命體的代謝過程非常復(fù)雜，合成生物學(xué)技術(shù)構(gòu)建好一個(gè)新的生命體系以后，至于此后它如何進(jìn)行運(yùn)轉(zhuǎn)、每一步運(yùn)轉(zhuǎn)得到多少我們期望的產(chǎn)品那都是由它自己決定了。
合成生物技術(shù)能提供的就是不斷優(yōu)化設(shè)計(jì)，通過實(shí)驗(yàn)不斷逼近理想目標(biāo)。另外或許未來對(duì)于“微生物群體合作行為”與“社會(huì)微生物學(xué)”的深入研究能夠使得反應(yīng)過程變得更可控，實(shí)現(xiàn)像指揮一支訓(xùn)練有素的軍隊(duì)一樣指揮微生物大軍進(jìn)行合成工作。這都將是合成生物學(xué)等學(xué)科努力的方向。
總體來說，合成生物學(xué)技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化還處于初期階段，從需求和性價(jià)比的角度來看，目前或不久的將來，以下兩個(gè)方向可能是產(chǎn)業(yè)化落地的切入點(diǎn)：
①化學(xué)合成難度太大，幾乎只能用生物合成；②生物合成性價(jià)比高。（3）風(fēng)險(xiǎn)與規(guī)避
合成生物學(xué)的發(fā)展也將面臨可能的社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)。首先，受到工程學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)的影響，合成生物學(xué)注重技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的兼容性和數(shù)據(jù)、材料的共享開放。其次，合成生物學(xué)的技術(shù)對(duì)象是活著的生命，而生物系統(tǒng)具有自我繁殖、突變進(jìn)化等非生命系統(tǒng)所不具備的特征，因此與傳統(tǒng)的工程系統(tǒng)相比，生物系統(tǒng)更加難以控制。以上兩點(diǎn)可能會(huì)帶來一定的社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)，如蓄意或意外制造出病毒等情況。
為防范和應(yīng)對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)，《合成生物學(xué)倫理、政策法規(guī)框架研究》正在進(jìn)行，預(yù)示著未來該領(lǐng)域?qū)⒂锌赡軐?shí)現(xiàn)立法來進(jìn)行規(guī)范。
從企業(yè)角度來講，企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者及相關(guān)人員的職業(yè)倫理道德，公司的風(fēng)險(xiǎn)管理體制以及危機(jī)處理能力等值得重視。
（文中數(shù)據(jù)均來自公開資料，文章觀點(diǎn)不構(gòu)成投資建議）
金科君創(chuàng)已投部分醫(yī)療健康企業(yè)
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